Άτομα που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας
Το βόειο γάλα είναι σχετικά χαμηλό σε χαλκό και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανεπάρκειας χαλκού σε βρέφη που τρέφονται μόνο με γάλα αγελάδας (47). Άλλα άτομα με αυξημένο κίνδυνο για ανεπάρκεια χαλκού περιλαμβάνουν πρόωρα και χαμηλού βάρους βρέφη. άτομα με σοβαρά εγκαύματα (48) ή παρατεταμένη διάρροια, που επιταχύνουν τις απώλειες χαλκού. βρέφη και παιδιά που αναρρώνουν από υποσιτισμό· και άτομα με σύνδρομα δυσαπορρόφησης, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιοκάκης, της νόσου του Crohn και του συνδρόμου βραχέος εντέρου, πιθανώς λόγω χειρουργικής αφαίρεσης μεγάλων τμημάτων του εντέρου (48-50). Επίσης, η χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης για νοσογόνο παχυσαρκία αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εξάντλησης χαλκού (51-53). Τα άτομα που λαμβάνουν ενδοφλέβια ολική παρεντερική διατροφή χωρίς χαλκό ή εκείνα που ακολουθούν ορισμένες περιορισμένες δίαιτες μπορεί επίσης να χρειαστούν συμπληρώματα με χαλκό (και άλλα ιχνοστοιχεία) (2, 8). Επιπλέον, η ανεπάρκεια χαλκού σε βρέφη με χολόσταση έχει συνδεθεί με μακροχρόνια παρεντερική διατροφή χωρίς χαλκό (54). Αναφορές περιστατικών έδειξαν ότι οι ασθενείς με κυστική ίνωση μπορεί επίσης να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανεπάρκειας χαλκού (55, 56). Και τέλος, η υπερβολική πρόσληψη ψευδαργύρου έχει συσχετιστεί με δευτερογενή ανεπάρκεια χαλκού σε άτομα που λαμβάνουν συμπληρώματα ψευδαργύρου ή χρησιμοποιούν οδοντιατρικές κρέμες εμπλουτισμένες σε ψευδάργυρο (57-59).
Επίκτητη έλλειψη χαλκού
Η έλλειψη χαλκού είναι άτυπη στον γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, πρόσφατα προτάθηκε ότι η ανεπάρκεια χαλκού μπορεί να είναι πιο διαδεδομένη από ό,τι αναγνωρίζεται σήμερα και ότι υπάρχουν (κρυφές) παθοφυσιολογικές σχέσεις μεταξύ της χαμηλής διατροφικής κατάστασης χαλκού και της νόσου του Alzheimer, της ισχαιμικής καρδιακής νόσου (60), του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης (61). . Μέρος της λογικής για έναν τέτοιο ισχυρισμό σχετίζεται με τη δυσκολία κλινικής αξιολόγησης της κατάστασης χαλκού των ανθρώπων, επομένως μέτρια έως σοβαρή ανεπάρκεια χαλκού είναι απίθανο να ανιχνευθεί σε άτομα χωρίς αξιοσημείωτους παράγοντες κινδύνου (62). Η σταθερή δημιουργία δεσμών μεταξύ της χαμηλής κατάστασης χαλκού και του αυξημένου κινδύνου για αυτές, και πιθανώς άλλες, χρόνιες ασθένειες αναμένει περαιτέρω επιδημιολογικές και κλινικές δοκιμές. Επιπλέον, ένα νευρολογικό σύνδρομο που σχετίζεται με ανεπάρκεια χαλκού περιγράφηκε πρόσφατα σε ενήλικες (63). Τα συμπτώματα περιελάμβαναν απομυελίνωση του κεντρικού νευρικού συστήματος, πολυνευροπάθεια, μυελοπάθεια και φλεγμονή του οπτικού νεύρου. Η αιτιολογία είναι άγνωστη και οι παράγοντες κινδύνου δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Άτομα σε κίνδυνο ανεπάρκειας). Αναφορές περιστατικών υποδεικνύουν ότι η δυσαπορρόφηση του χαλκού αποτελεί τη βάση αυτής της διαταραχής, αλλά μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον κύριο εντερικό εξαγωγέα χαλκού,ATP7A, δεν ανιχνεύθηκαν σε προσβεβλημένους ασθενείς (βλ. Κληρονομική ανεπάρκεια χαλκού) (64). Το από του στόματος συμπλήρωμα χαλκού (2 mg/ημέρα) ομαλοποίησε τις συγκεντρώσεις χαλκού και CP στον ορό και σταθεροποίησε τα άτομα που προσβλήθηκαν από τη νόσο και βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής τους. Ωστόσο, η βέλτιστη διάρκεια και η δόση της χορήγησης χαλκού δεν έχουν αξιολογηθεί πειραματικά (63).
Κληρονομική ανεπάρκεια χαλκού
Ο χαλκός που μεταφέρει άλφα ATPase, ή ATP7A, είναι Cu διπλής λειτουργίας1+-μεταφορά της ΑΤΡάσης που εκφράζεται στους περισσότερους κυτταρικούς τύπους, εκτός από, κυρίως, τα ηπατοκύτταρα. Το ATP7A μεταφέρει χαλκό από το κυτταρόπλασμα στομεταφρ-Golgi (TGN), όπου τα χαλκοένζυμα συντίθενται εντός της εκκριτικής οδού και εξάγει χαλκό από τα κύτταρα. Μεταλλάξεις σεATP7A, που αποτελεί τη βάση της νόσου Menkes (MD), εμποδίζουν κρίσιμα την εξαγωγή χαλκού από τα εντεροκύτταρα και τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα (65). Η μειωμένη απορρόφηση του διατροφικού χαλκού οδηγεί σε συστηματική ανεπάρκεια χαλκού στη ΜΔ. Η μειωμένη έκφραση/δραστικότητα του χαλκοενζύμου προκαλείται από χαμηλό ενδοκυτταρικό χαλκό και ελαττωματική μεταφορά χαλκού στο TGN. Η συσσώρευση χαλκού στα μικροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μειώνει τη μεταφορά χαλκού στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε χαμηλό εγκεφαλικό χαλκό και μειωμένη δραστηριότητα χαλκοενζύμου στους νευρώνες. Άλλες μεταλλάξεις σεATP7Aέχουν συνδεθεί με μια λιγότερο σοβαρή νευρολογική διαταραχή ανεπάρκειας χαλκού που ονομάζεται σύνδρομο ινιακού κέρατος (OHS). Τα κλινικά χαρακτηριστικά της MD περιλαμβάνουν ανίατες κρίσεις, διαταραχές του συνδετικού ιστού, υποσκληρίδιο αιμορραγία και ανωμαλίες στα μαλλιά (τα λεγόμενα "kinky μαλλιά"). Οι ασθενείς με OHS παρουσιάζουν μυϊκή υποτονία και ανωμαλίες του συνδετικού ιστού, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού εξοστώσεων στα ινιακά οστά. Οι υποδόριες ενέσεις χαλκού-ιστιδίνης βελτιώνουν τις μεταβολικές λειτουργίες που σχετίζονται με τον χαλκό σε ασθενείς με MD και OHS. Ωστόσο, η είσοδος χαλκού στον εγκέφαλο παραμένει περιορισμένη (ανασκόπηση στο 66). Επιπλέον, προσεγγίσεις γονιδιακής θεραπείας έχουν πρόσφατα επικυρωθεί σε ένα προκλινικό μοντέλο ποντικού της MD, με μακροπρόθεσμους στόχους χρήσης τέτοιων θεραπειών σε ανθρώπους με τη νόσο (67, 68). Πρόσφατα, μια άλλη κληρονομική διαταραχή ανεπάρκειας χαλκού περιγράφηκε σε πανομοιότυπα δίδυμα αρσενικά βρέφη, τα οποία ήταν ομόζυγα για μια νέα παραλλαγή με λάθος νόημα στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον μεταφορέα χαλκού 1 (CTR1) (69). Αυτή η γενετική εκτροπή προκάλεσε ένα διακριτικό αυτοσωμικό υπολειπόμενο σύνδρομο βρεφικών κρίσεων και νευροεκφυλισμού, που συνάδει με βαθιά ανεπάρκεια χαλκού στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η παθολογία της νόσου πιθανότατα προκλήθηκε από ελαττωματική εντερική μεταφορά χαλκού που είχε ως αποτέλεσμα σοβαρή συστηματική ανεπάρκεια χαλκού. Αυτό το αποτέλεσμα υποστηρίζεται από πειραματικές εργαστηριακές μελέτες που έδειξαν ότι η ειδική για το έντερο αφαίρεση (διαγραφή) του CTR1 μείωσε σημαντικά την απορρόφηση του διατροφικού χαλκού σε ποντίκια (70).
Περίσσεια χαλκού
Κληρονομική υπερφόρτωση χαλκού
Οι ασθενείς με νόσο Wilson (WD) μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο για τοξίκωση από χαλκό ακόμη και σε προσλήψεις χαλκού στο φυσιολογικό εύρος. Το WD είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ελαττωματική κατανομή και αποθήκευση χαλκού (71). Η ασθένεια προκαλείται από μεταλλάξεις στοATP7Bγονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί μια χαλκο-μεταφέρουσα ΑΤΡάση που εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και τον εγκέφαλο. Το δυσλειτουργικό ATP7B διαταράσσει τη ροή του χαλκού σε αυτά τα όργανα. Μια πρόσφατη ανασκόπηση παρέχει μια ωραία περίληψη αυτής της καταστροφικής ανθρώπινης ασθένειας (72). Ο επιπολασμός WD είναι ~1:30,000 άτομα παγκοσμίως (73), αν και έχουν αναφερθεί πολύ υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού. Προτάθηκε ότι οι διαφορές στη διείσδυση των γενετικών παραλλαγών που προκαλούν ασθένειες εξηγούν την προφανή ασυμφωνία μεταξύ των επιδημιολογικών και γενετικών μελετών επικράτησης του WD (74).
Στο WD, ο οξειδοαναγωγικός ενεργός χαλκός συσσωρεύεται στο ήπαρ, τον εγκέφαλο και τον κερατοειδή χιτώνα λόγω της μειωμένης έκκρισης χαλκού που προκαλείται από το ATP7B, η οποία αυξάνει το οξειδωτικό στρες που οδηγεί σε ενδεχόμενη βλάβη των ιστών και των οργάνων. Οι ασθενείς με WD χωρίς θεραπεία είναι πιθανό να αναπτύξουν ηπατική βλάβη, καρκίνο και τελικά ηπατική ανεπάρκεια και σοβαρή αιμολυτική κρίση. Η αυξημένη περιεκτικότητα σε χαλκό στον εγκέφαλο μπορεί να οδηγήσει σε νευρολογική βλάβη και η συσσώρευση χαλκού στο μάτι στους λεγόμενους δακτυλίους Kayser-Fleisher μπορεί να οδηγήσει σε μη φυσιολογικές κινήσεις των ματιών. Οι συγκεντρώσεις της σερουλοπλασμίνης στο αίμα είναι χαρακτηριστικά χαμηλές σε ασθενείς με WD, καθώς απαιτείται ηπατική ATP7B για τη βιοσύνθεσή της και οι απώλειες χαλκού στα ούρα μπορεί να αυξηθούν. Η έγκαιρη παρέμβαση μπορεί να αποτρέψει την ανάπτυξη μερικών από τα πιο σοβαρά παθοφυσιολογικά αποτελέσματα. Οι θεραπείες για το WD περιλαμβάνουν συμπλήρωμα ψευδαργύρου, το οποίο μειώνει την εντερική απορρόφηση χαλκού, και/ή θεραπεία χηλίωσης χαλκού με πενικιλλαμίνη ή τριεντίνη (75).
Άλλες γενετικές διαταραχές υπερφόρτωσης χαλκού
Πρόσθετες παθολογίες που σχετίζονται με τη φόρτωση χαλκού του ήπατος περιλαμβάνουν την ινδική παιδική κίρρωση (ICC) και την ιδιοπαθή τοξίκωση από χαλκό (ICT). Στο ICC, παρατηρείται αξιοσημείωτη ηπατική φόρτιση χαλκού και προοδευτική ηπατική ανεπάρκεια (76). Σε αντίθεση με τη νόσο Wilson όταν η σερουλοπλασμίνη είναι χαμηλή, στο ICC, η σερουλοπλασμίνη είναι φυσιολογική ή αυξημένη. Το ICC προκαλείται πιθανότατα από ακούσια υπερβολική κατάποση χαλκού, πιθανώς από τη χρήση δοχείων αποθήκευσης τροφίμων/ποτών με επένδυση χαλκού σε γενετικά ευαίσθητο άτομο. Φαίνεται πιθανό ότι το άγνωστο γενετικό ελάττωμα στο ICC σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα της απέκκρισης περίσσειας χαλκού στη χολή, αλλά αυτό δεν έχει οριστικά τεκμηριωθεί. Επίσης, περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με ICC έχουν -1-ανεπάρκεια αντιθρυψίνης, γεγονός που θέτει υπό αμφισβήτηση τον πρωταρχικό ρόλο του χαλκού στην έκβαση της νόσου (77). Οι ΤΠΕ είναι μια άλλη διαταραχή της ηπατικής υπερφόρτωσης χαλκού που ταλαιπωρεί κυρίως βρέφη και παιδιά. Οι ΤΠΕ εμφανίζουν αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα και μια μη αναγνωρισμένη γενετική παρέκκλιση οδηγεί σε ελαττωματικό μεταβολισμό του χαλκού που οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία στην περίσσεια χαλκού. Τα προσβεβλημένα άτομα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για ηπατική τοξίκωση που σχετίζεται με τον χαλκό λόγω ακούσιας κατανάλωσης περίσσειας χαλκού. Ωστόσο, η πηγή του επιπλέον χαλκού παραμένει άγνωστη σε πολλούς ασθενείς με ΤΠΕ, υποδηλώνοντας ίσως μια πιο περίπλοκη παθογένεια της νόσου (78).
