Περίληψη: Χαλκός και καρδιαγγειακές παθήσεις

Περίληψη: Χαλκός και καρδιαγγειακές παθήσεις

Χαλκός

Περιεχόμενα

Περίληψη

Λειτουργία

Παραγωγή ενέργειας

Σχηματισμός συνδετικού ιστού

Μεταβολισμός σιδήρου

Λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος

Βιοσύνθεση μελανίνης

Αντιοξειδωτικές λειτουργίες

Ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης

Αλληλεπιδράσεις θρεπτικών ουσιών

Έλλειψη χαλκού

Βιοδείκτες κατάστασης

Άτομα σε κίνδυνο

Επίκτητη ανεπάρκεια

Κληρονομική ανεπάρκεια

Περίσσεια χαλκού

Κληρονομική υπερφόρτωση χαλκού

Άλλες γενετικές διαταραχές υπερφόρτωσης χαλκού

Η RDA

Πρόληψη ασθενείας

Καρδιαγγειακή νόσο

Λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος

Οστεοπόρωση

Νευροεκφυλιστικές ασθένειες

Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος

Πηγές

Τροφή

Συμπληρώματα

Ασφάλεια

Τοξικότητα

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Σύσταση LPI

Συγγραφείς και Κριτές

βιβλιογραφικές αναφορές

Español

Περίληψη

Ο χαλκός είναι ένας απαραίτητος συμπαράγοντας για τα ένζυμα οξειδάσης που καταλύουν τις αντιδράσεις οξείδωσης-αναγωγής σε διάφορες μεταβολικές οδούς. Αυτά τα εξαρτώμενα από τον χαλκό ένζυμα, ή χαλκοένζυμα, συμμετέχουν, για παράδειγμα, στην παραγωγή ενέργειας (ATP), στον μεταβολισμό του σιδήρου, στο σχηματισμό συνδετικού ιστού και στη νευροδιαβίβαση.(Περισσότερες πληροφορίες)

Η διατροφική ανεπάρκεια χαλκού στους ανθρώπους έχει σπάνια περιγραφεί. Ωστόσο, η εξάντληση του χαλκού μπορεί να συμβεί λόγω εντερικών ελαττωμάτων, υψηλής πρόσληψης συμπληρωματικού ψευδαργύρου ή σε γενετικές καταστάσεις όπως η νόσος Menkes. Η εντερική απορρόφηση του χαλκού είναι σοβαρά μειωμένη στη νόσο Menkes, οδηγώντας σε συστηματική ανεπάρκεια χαλκού. Τα συμπτώματα της χαμηλής περιεκτικότητας σε χαλκό στο σώμα περιλαμβάνουν αναιμία, ανωμαλίες των οστών και του συνδετικού ιστού και νευρολογική δυσλειτουργία.(Περισσότερες πληροφορίες)

Η αξιολόγηση της κατάστασης του χαλκού στους ανθρώπους είναι πρόκληση, καθώς δεν υπάρχουν οριστικοί βιοδείκτες για την ανίχνευση μέτριας ή υποκλινικής ανεπάρκειας χαλκού. Η ανάπτυξη πιο ακριβών και ευαίσθητων βιοδεικτών της διατροφικής κατάστασης του χαλκού είναι επομένως ένας κρίσιμος τομέας για μελλοντική έρευνα.(Περισσότερες πληροφορίες)

Η ανισορροπία του χαλκού στους ανθρώπους αυξάνει τους κινδύνους αφαλάτωσης των οστών και οστεοπόρωσης, λιπώδους ηπατικής νόσου, θνησιμότητας από ηπατική νόσο και καρδιαγγειακών και νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις, η απορρύθμιση της ομοιόστασης του χαλκού μπορεί να μην είναι πρωταρχικό αποτέλεσμα, αλλά θα μπορούσε μάλλον να είναι δευτερεύουσα σε κάποια πτυχή της παθογένεσης της νόσου.(Περισσότερες πληροφορίες)

Η ακριβής αξιολόγηση της πρόσληψης χαλκού από τη διατροφή είναι δύσκολη, καθώς η περιεκτικότητα σε χαλκό σε πολλά τρόφιμα δεν έχει τεκμηριωθεί με ακρίβεια. Ωστόσο, τα κρέατα οργάνων, τα οστρακοειδή, οι ξηροί καρποί, οι σπόροι, τα δημητριακά από πίτουρο σιταριού και τα προϊόντα ολικής αλέσεως αναγνωρίζονται ως καλές πηγές διαιτητικού χαλκού.(Περισσότερες πληροφορίες)

Η τοξικότητα του χαλκού είναι σπάνια, καθώς σχετίζεται συχνότερα με τη νόσο Wilson, ένα σπάνιο εγγενές σφάλμα μεταβολισμού που προκαλεί υπερφόρτωση χαλκού αρχικά στο ήπαρ και στη συνέχεια σε άλλους ιστούς, ιδιαίτερα στον εγκέφαλο. Οι τοξικές επιδράσεις της υπερφόρτωσης χαλκού στη νόσο Wilson περιλαμβάνουν διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων, καθώς και βλάβη στα μιτοχόνδρια. Συσσώρευση τοξικού χαλκού παρατηρείται επίσης στην ινδική παιδική κίρρωση και στην ενδημική τιρολέζικη βρεφική κίρρωση (ή στην ιδιοπαθή τοξίκωση του χαλκού). Δεν έχουν συνδεθεί αιτιολογικά γενετικά ελαττώματα με αυτές τις τελευταίες διαταραχές, αν και έχει προταθεί αυξημένη ευαισθησία σε περίσσεια χαλκού.(Περισσότερες πληροφορίες)

Ο χαλκός (Cu) είναι απαραίτητο ιχνοστοιχείο για τον άνθρωπο και άλλα θηλαστικά. Στα βιολογικά συστήματα, ο χαλκός μετατοπίζεται εύκολα μεταξύ του χαλκού (Cu¹⁺) και χαλκού (Cu²⁺) έντυπα. Οι οξειδοαναγωγικές ιδιότητες του χαλκού αποτελούν τη βάση του σημαντικού ρόλου του στις αντιδράσεις οξείδωσης-αναγωγής και στη σάρωση των ελεύθερων ριζών (1). Αν και ο Ιπποκράτης λέγεται ότι συνταγογραφούσε ενώσεις χαλκού για τη θεραπεία ασθενειών ήδη από το 400 π.Χ. (2), οι επιστήμονες εξακολουθούν να αποκαλύπτουν νέες πληροφορίες σχετικά με τις λειτουργίες του χαλκού στο ανθρώπινο σώμα (3).

Λειτουργία

Ο χαλκός είναι κρίσιμος για τη λειτουργία πολλών βασικών ενζύμων γνωστών ως χαλκοένζυμα, τα οποία αποτελούν αναπόσπαστα μέρη διαφόρων μεταβολικών οδών (4, 5). Οι φυσιολογικές λειτουργίες αυτών των ενζύμων που εξαρτώνται από τον χαλκό και οι βιοχημικές οδοί στις οποίες λειτουργούν (6, 7), περιγράφονται παρακάτω.

Παραγωγή ενέργειας

Το εξαρτώμενο από χαλκό ένζυμο κυτόχρωμαcΗ οξειδάση (CCO) παίζει κρίσιμο ρόλο στην παραγωγή κυτταρικής ενέργειας στα μιτοχόνδρια καταλύοντας τη μείωση του μοριακού οξυγόνου (Ο₂) στο νερό (Η₂O), δημιουργώντας έτσι μια ηλεκτρική κλίση που απαιτείται για την παραγωγή ATP (8). Ο ενεργός οξειδοαναγωγικός χαλκός που περιέχεται στο σύμπλεγμα ενζύμων CCO απαιτείται για τις αντιδράσεις μεταφοράς ηλεκτρονίων που είναι κρίσιμες για τη λειτουργία του.

Σχηματισμός συνδετικού ιστού

Ένα άλλο χαλκοένζυμο, η λυσυλοξειδάση (LOX), απαιτείται για τη διασύνδεση των ινών κολλαγόνου και ελαστίνης, η οποία είναι απαραίτητη για το σχηματισμό ισχυρού και εύκαμπτου συνδετικού ιστού. Η λειτουργία LOX είναι κρίσιμη για τον σχηματισμό οστών και τη διατήρηση του συνδετικού ιστού στην καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία (2).

Μεταβολισμός σιδήρου

Οι οξειδάσες πολλαπλού χαλκού (MCOs) είναι εξαρτώμενες από χαλκό σιδηροοξειδάσες που λειτουργούν στην ομοιόσταση του σιδήρου. Τα MCO οξειδώνουν τον σίδηρο (Fe²⁺) στο σιδήρου (Fe³⁺) μορφή, η οποία επιτρέπει τη δέσμευση με την τρανσφερίνη (τον κύριο φορέα σιδήρου) στο αίμα, επιτρέποντας έτσι τη μεταφορά του σιδήρου στα σημεία χρήσης (π.χ. στο μυελό των οστών). Τα MCO περιλαμβάνουν: (1) σερουλοπλασμίνη (CP), η οποία περιέχει 60%-95% χαλκό του πλάσματος. (2) μια δεσμευμένη στη μεμβράνη μορφή CP (GPI-CP), που εκφράζεται στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς. και (3) τις δεσμευμένες στη μεμβράνη φερροξειδάσες ηφαιστίνη (HEPH) και zyklopen, οι οποίες λειτουργούν στο έντερο και τον πλακούντα, αντίστοιχα (9, 10). νοκ άουτ CP (Cp^-/-) τα ποντίκια συσσωρεύουν περίσσεια ηπατικού σιδήρου αλλά έχουν φυσιολογική κατάσταση χαλκού (11, 12). Ομοίως, οι άνθρωποι με ακερουλοπλασμιναιμία, που στερούνται λειτουργικής CP, εμφανίζουν υπερφόρτωση σιδήρου στο ήπαρ, τον εγκέφαλο και τον αμφιβληστροειδή, αλλά δεν έχουν παρατηρήσιμα ελαττώματα στην ομοιόσταση του χαλκού (13). Επιπλέον, η απορρόφηση του διατροφικού σιδήρου και η κινητοποίηση του σιδήρου από τοποθεσίες αποθήκευσης (π.χ. ήπαρ) μειώνονται σε ανεπάρκεια χαλκού, όταν η δραστηριότητα CP και HEPH μειώνεται, υποστηρίζοντας περαιτέρω τον ρόλο των MCO στο μεταβολισμό του σιδήρου (14).

Κεντρικό νευρικό σύστημα

Αρκετές φυσιολογικές διεργασίες εντός του εγκεφάλου και του νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης νευροδιαβιβαστών και του σχηματισμού και διατήρησης της μυελίνης, εξαρτώνται από την κατάλυση που μεσολαβεί τα χαλκοένζυμα. Η ντοπαμίνη-υδροξυλάση, για παράδειγμα, καταλύει τη μετατροπή της ντοπαμίνης στον νευροδιαβιβαστή νορεπινεφρίνη (15). Επίσης, το CCO απαιτείται για τη βιοσύνθεση των φωσφολιπιδίων, τα οποία είναι κρίσιμα δομικά συστατικά του περιβλήματος της μυελίνης (2).

Βιοσύνθεση μελανίνης

Το χαλκοένζυμο τυροσινάση (TYR) απαιτείται για τη βιοσύνθεση της μελανίνης στα μελανοκύτταρα, η οποία είναι κρίσιμη για τη φυσιολογική μελάγχρωση των μαλλιών, του δέρματος και των ματιών (2). Η χαμηλή δραστηριότητα TYR πιθανότατα εξηγεί την αχρωμοτριχία που παρατηρείται σε εργαστηριακά και γεωργικά ζώα με έλλειψη χαλκού και την αποχρωματισμό που παρατηρείται σε ασθενείς με σοβαρή έλλειψη χαλκού με νόσο Menkes.

Αντιοξείδωση

Η υπεροξειδική δισμουτάση (SOD) λειτουργεί ως αντιοξειδωτικό καταλύοντας τη μετατροπή ενεργών ειδών οξυγόνου, όπως το ανιόν υπεροξειδίου (O^2-) και τη ρίζα υδροξυλίου (•ΟΗ), σε υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η₂O₂), το οποίο στη συνέχεια ανάγεται σε νερό από άλλα αντιοξειδωτικά συστήματα (16). Δύο μορφές SOD περιέχουν χαλκό: χαλκό/ψευδάργυρο SOD (SOD1), το οποίο εκφράζεται στα περισσότερα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των ερυθρών αιμοσφαιρίων. και εξωκυτταρικό SOD (EcSOD), το οποίο εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στους πνεύμονες και βρίσκεται σε χαμηλότερα επίπεδα στο πλάσμα (2). Επίσης, όπως υπογραμμίστηκε παραπάνω, η σερουλοπλασμίνη έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες που σχετίζονται με το μεταβολισμό του σιδήρου. Η δραστηριότητα της φερροοξειδάσης της σερουλοπλασμίνης μπορεί να αποτρέψει τον σίδηρο (Fe²⁺) από τη συμμετοχή σε επιβλαβείς αντιδράσεις που δημιουργούν ελεύθερες ρίζες μέσω της χημείας Fenton (16).

Ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης

Τα μονοπάτια έκφρασης γονιδίων που σχετίζονται με τον χαλκό φαίνεται να ρυθμίζονται κυρίως σε επίπεδο μετά τη μετάφραση, σε ορισμένες περιπτώσεις μέσω μηχανισμών που σχετίζονται με τη διακίνηση πρωτεϊνών που ανταποκρίνονται στα ενδοκυτταρικά επίπεδα χαλκού (17). Ο κυτοσολικός χαλκός μπορεί επίσης να επηρεάσει τα επίπεδα έκφρασης mRNA συγκεκριμένων γονιδίων, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (18-20), γεγονός που συνεπάγεται πιθανή μεταγραφική ρύθμιση. Για παράδειγμα, ο ενδοκυτταρικός χαλκός μπορεί να αλλάξει την οξειδοαναγωγική κατάσταση των κυττάρων και έτσι να προκαλέσει οξειδωτικό στρες, το οποίο μπορεί να ενεργοποιήσει μονοπάτια μεταγωγής σήματος που αυξάνουν την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αποτοξίνωση των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (21).

Αλληλεπιδράσεις θρεπτικών ουσιών

Σίδερο

Η επαρκής διατροφική κατάσταση του χαλκού είναι απαραίτητη για τον φυσιολογικό μεταβολισμό του σιδήρου και την παραγωγή και λειτουργία ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η εξάντληση του χαλκού οδηγεί σε αναιμία που μοιάζει με έλλειψη σιδήρου και ο σίδηρος συσσωρεύεται στο συκώτι των ζώων με έλλειψη χαλκού. Η ανάπτυξη αναιμίας κατά την ανεπάρκεια χαλκού μπορεί να συνδέεται με χαμηλή δραστηριότητα CP, μειωμένη απελευθέρωση σιδήρου από τα αποθέματα στο ήπαρ και μειωμένη παροχή σιδήρου στον μυελό των ερυθρών, οδηγώντας έτσι σε περιορισμένη ερυθροποίηση σιδήρου (βλ. μεταβολισμό σιδήρου) (2). Ωστόσο, αυτή μπορεί να μην είναι ολόκληρη η ιστορία, όπως πρότεινε πρόσφατα ο μακροχρόνιος ερευνητής του χαλκού, Δρ. Joseph R. Prohaska (Παν. της Μινεσότα, Duluth) (22). Η εξάντληση του χαλκού μειώνει επίσης τη δραστηριότητα της CP στους ανθρώπους, οδηγώντας σε υπερφόρτωση σιδήρου στο ήπαρ και αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο για οξειδωτική βλάβη και κίρρωση του ήπατος (14). Το από του στόματος συμπλήρωμα χαλκού αποκατέστησε τα φυσιολογικά επίπεδα CP στον ορό και τη δραστηριότητα της φερροοξειδάσης του πλάσματος και διόρθωσε τα ελαττώματα του μεταβολισμού του σιδήρου σε ένα άτομο με έλλειψη χαλκού (23). Επιπλέον, τα βρέφη που τρέφονταν με φόρμουλα με υψηλή περιεκτικότητα σε σίδηρο απορρόφησαν λιγότερο χαλκό από τα βρέφη που τρέφονταν με σκεύασμα χαμηλής περιεκτικότητας σε σίδηρο, υποδηλώνοντας ότι η υψηλή πρόσληψη σιδήρου μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση χαλκού στα βρέφη (24). Αυτή η παρατήρηση επιβεβαιώθηκε επίσης σε αρουραίους και ποντικούς, όπου ο υψηλός διατροφικός σίδηρος προκάλεσε εξάντληση χαλκού, αυξάνοντας έτσι τις διατροφικές ανάγκες χαλκού (25, 26).

Ψευδάργυρος

Η υπερβολική πρόσληψη συμπληρωματικού ψευδαργύρου, σε δόσεις των 50 mg/ημέρα ή περισσότερο για παρατεταμένες χρονικές περιόδους, μπορεί να οδηγήσει σε εξάντληση χαλκού. Ο μηχανισμός μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη σύνθεση μεταλλοθειονεΐνης (MT), μιας ενδοκυτταρικής πρωτεΐνης που δεσμεύει ψευδάργυρο και χαλκό. Η MT έχει ισχυρότερη συγγένεια για τον χαλκό από τον ψευδάργυρο, επομένως υψηλά επίπεδα MT που προκαλούνται από περίσσεια ψευδαργύρου μπορεί να παγιδεύουν τον χαλκό στα εντεροκύτταρα περιορίζοντας έτσι τη βιοδιαθεσιμότητά του. Αυτό το αξίωμα, ωστόσο, τέθηκε υπό αμφισβήτηση από μελέτες που έγιναν σε ποντίκια με ανεπάρκεια ΜΤ, στα οποία ο υψηλός εντερικός ψευδάργυρος εξακολουθεί να μειώνει την απορρόφηση του χαλκού, υποδηλώνοντας ότι ο υψηλός ψευδάργυρος μπορεί να εμποδίσει έναν μεταφορέα χαλκού (27). Αντίθετα, η αυξημένη πρόσληψη χαλκού δεν έχει βρεθεί να επηρεάζει τη διατροφική κατάσταση του ψευδαργύρου (2, 24). Επιπλέον, η λήψη συμπληρωμάτων ψευδαργύρου στα 10 mg/ημέρα για οκτώ εβδομάδες αποκατέστησε τις φυσιολογικές αναλογίες χαλκού/ψευδαργύρου στο πλάσμα σε 65 άτομα σε μακροχρόνια αιμοκάθαρση, τα οποία αρχικά εμφάνισαν χαμηλό ψευδάργυρο ορού και υψηλή περιεκτικότητα σε χαλκό. Ωστόσο, πρέπει να αξιολογηθεί εάν η βελτίωση της κατάστασης ψευδάργυρου και χαλκού των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση μπορεί να επηρεάσει τα κλινικά αποτελέσματα (28).

Φρουκτόζη

Οι αποδείξεις αλληλεπιδράσεων χαλκού-φρουκτόζης προέρχονται κυρίως από μελέτες σε πειραματόζωα. Οι δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε φρουκτόζη επιδείνωσαν την ανεπάρκεια χαλκού σε αρσενικούς αρουραίους, αλλά όχι σε χοίρους των οποίων το γαστρεντερικό σύστημα είναι ανατομικά και λειτουργικά περισσότερο σαν τον άνθρωπο. Επίσης, πολύ υψηλά επίπεδα διατροφικής φρουκτόζης (20% των συνολικών θερμίδων) δεν οδήγησαν σε εξάντληση χαλκού στους ανθρώπους, υποδηλώνοντας ότι η πρόσληψη φρουκτόζης δεν οδηγεί σε μείωση του χαλκού σε επίπεδα που σχετίζονται με τις κανονικές δίαιτες (2, 24). Ωστόσο, η υψηλή κατανάλωση φρουκτόζης και η χαμηλή διαθεσιμότητα χαλκού μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου για λειτουργική ανεπάρκεια χαλκού σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (29).

Βιταμίνη C

Αν και τα συμπληρώματα βιταμίνης C έχουν προκαλέσει ανεπάρκεια χαλκού στα ινδικά χοιρίδια (30), η επίδραση των συμπληρωμάτων βιταμίνης C στη διατροφική κατάσταση του χαλκού στους ανθρώπους είναι λιγότερο σαφής. Δύο μικρές μελέτες σε υγιείς, νεαρούς ενήλικες άνδρες έδειξαν ότι η δραστηριότητα της οξειδάσης της σερουλοπλασμίνης μπορεί να επηρεαστεί από σχετικά υψηλές δόσεις συμπληρωματικής βιταμίνης C. Σε μια μελέτη, η πρόσληψη βιταμίνης C 1.500 mg/ημέρα για δύο μήνες είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της δραστηριότητας της CP οξειδάσης (31). Στην άλλη μελέτη, συμπληρώματα 605 mg/ημέρα βιταμίνης C για τρεις εβδομάδες οδήγησαν σε μειωμένη δραστηριότητα CP οξειδάσης, αν και η απορρόφηση του χαλκού δεν μειώθηκε (32). Καμία από αυτές τις μελέτες δεν βρήκε ότι τα συμπληρώματα βιταμίνης C επηρεάζουν δυσμενώς τη διατροφική κατάσταση του χαλκού.

Ελλειψη

Κλινικά εμφανής ή ειλικρινής, η διατροφική ανεπάρκεια χαλκού είναι σχετικά ασυνήθιστη. Τα επίπεδα χαλκού και CP στον ορό μπορεί να πέσουν στο 30% του φυσιολογικού σε περιπτώσεις σοβαρής ανεπάρκειας χαλκού. Η υποκεραιμία παρατηρείται επίσης σε γενετικές διαταραχές του μεταβολισμού του χαλκού, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Wilson (WD) και της ακερουλοπλασμιναιμίας. Ωστόσο, καμία διαταραχή δεν έχει συνδεθεί με χαμηλή πρόσληψη χαλκού από τη διατροφή. Ένα από τα πιο κοινά κλινικά σημεία ανεπάρκειας χαλκού είναι η αναιμία που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με σίδηρο αλλά διορθώνεται με συμπληρώματα χαλκού. Έγινε η υπόθεση ότι αυτή η αναιμία θα μπορούσε να προκύψει από ελαττωματική κινητοποίηση σιδήρου λόγω μειωμένης δραστηριότητας CP, ωστόσο τα άτομα με κληρονομική ακερουλοπλασμιναιμία δεν αναπτύσσουν πάντα εμφανή αναιμία (33). Επιπλέον, σε χοίρους με έλλειψη χαλκού, η εντερική απορρόφηση σιδήρου είναι μειωμένη, αλλά η κατανομή του σιδήρου μεταξύ των ιστών/οργάνων είναι φυσιολογική (34-36). Ο χαμηλός σίδηρος ορού από μειωμένη απορρόφηση είναι μια απίθανη αιτία αυτής της αναιμίας, καθώς η ενδοφλέβια παροχή σιδήρου δεν τη διόρθωνε. Ένα εναλλακτικό αξίωμα είναι ότι η αναιμία ανεπάρκειας χαλκού προκαλείται κυρίως από τη μειωμένη παραγωγή αιμοσφαιρίνης και τον πολλαπλασιασμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, καθώς και από τη συντόμευση της διάρκειας ζωής των ερυθροκυττάρων. Αυτές οι φυσιολογικές διεργασίες είναι επομένως πιθανό να απαιτούν χαλκό. Η έλλειψη χαλκού μπορεί επίσης να οδηγήσει σε ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία στη μόλυνση. Μελέτες εξάντλησης χαλκού έδειξαν ότι η χαμηλή περιεκτικότητα σε χαλκό μπορεί να επηρεάσει τις ερυθροειδείς και μυελοειδείς κυτταρικές γενεές, υποστηρίζοντας τον ρόλο του χαλκού στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της ωρίμανσης των κυττάρων του αίματος (37, 38). Χρειάζεται ξεκάθαρα περισσότερη έρευνα για τον περαιτέρω καθορισμό των μηχανισμών που κρύβονται πίσω από την αναιμία και την ουδετεροπενία που προκαλείται από έλλειψη χαλκού (4, 39). Επιπλέον, η οστεοπόρωση και άλλες ανωμαλίες στην ανάπτυξη των οστών έχουν περιγραφεί σε βρέφη με έλλειψη χαλκού, χαμηλού βάρους γέννησης και μικρά παιδιά. Λιγότερο κοινά χαρακτηριστικά της ανεπάρκειας χαλκού μπορεί να περιλαμβάνουν εξασθενημένη ανάπτυξη, αποχρωματισμό και ανάπτυξη νευρολογικών παθολογιών (2, 8).

Βιοδείκτες κατάστασης χαλκού

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει ευαίσθητος και συγκεκριμένος βιοδείκτης για την ανίχνευση ανεπάρκειας χαλκού στους ανθρώπους (5, 40-42). Οι συγκεντρώσεις χαλκού στο αίμα (43) και σερουλοπλασμίνης μειώνονται σε σοβαρή ανεπάρκεια χαλκού (3, 6). Ωστόσο, και οι δύο αυτές παράμετροι επηρεάζονται επίσης από την εγκυμοσύνη, τη φλεγμονή και τη μόλυνση (5), περιορίζοντας έτσι τη χρησιμότητα αυτών των αναλύσεων για την εκτίμηση της κατάστασης του χαλκού στο σώμα. Πειραματική εργασία εντόπισε πρόσφατα άλλους βιοδείκτες που σχετίζονται με τον χαλκό, συμπεριλαμβανομένης της ερυθροκυτταρικής υπεροξειδικής δισμουτάσης χαλκού Cu/Zn (SOD1) και του συνοδού χαλκού για τη δισμουτάση υπεροξειδίου (44-46), αλλά απαιτείται περαιτέρω πειραματική επικύρωση, συμπεριλαμβανομένης της κλινικής δοκιμής σε ανθρώπους.

Άτομα που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας

Το βόειο γάλα είναι σχετικά χαμηλό σε χαλκό και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανεπάρκειας χαλκού σε βρέφη που τρέφονται μόνο με γάλα αγελάδας (47). Άλλα άτομα με αυξημένο κίνδυνο για ανεπάρκεια χαλκού περιλαμβάνουν πρόωρα και χαμηλού βάρους βρέφη. άτομα με σοβαρά εγκαύματα (48) ή παρατεταμένη διάρροια, που επιταχύνουν τις απώλειες χαλκού. βρέφη και παιδιά που αναρρώνουν από υποσιτισμό· και άτομα με σύνδρομα δυσαπορρόφησης, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιοκάκης, της νόσου του Crohn και του συνδρόμου βραχέος εντέρου, πιθανώς λόγω χειρουργικής αφαίρεσης μεγάλων τμημάτων του εντέρου (48-50). Επίσης, η χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης για νοσογόνο παχυσαρκία αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εξάντλησης χαλκού (51-53). Τα άτομα που λαμβάνουν ενδοφλέβια ολική παρεντερική διατροφή χωρίς χαλκό ή εκείνα που ακολουθούν ορισμένες περιορισμένες δίαιτες μπορεί επίσης να χρειαστούν συμπληρώματα με χαλκό (και άλλα ιχνοστοιχεία) (2, 8). Επιπλέον, η ανεπάρκεια χαλκού σε βρέφη με χολόσταση έχει συνδεθεί με μακροχρόνια παρεντερική διατροφή χωρίς χαλκό (54). Αναφορές περιπτώσεων έδειξαν ότι οι ασθενείς με κυστική ίνωση μπορεί επίσης να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανεπάρκειας χαλκού (55, 56). Και τέλος, η υπερβολική πρόσληψη ψευδαργύρου έχει συσχετιστεί με δευτερογενή ανεπάρκεια χαλκού σε άτομα που λαμβάνουν συμπληρώματα ψευδαργύρου ή χρησιμοποιούν οδοντιατρικές κρέμες εμπλουτισμένες σε ψευδάργυρο (57-59).

Επίκτητη έλλειψη χαλκού

Η έλλειψη χαλκού είναι άτυπη στον γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, πρόσφατα προτάθηκε ότι η ανεπάρκεια χαλκού μπορεί να είναι πιο διαδεδομένη από ό,τι αναγνωρίζεται σήμερα και ότι υπάρχουν (κρυφές) παθοφυσιολογικές σχέσεις μεταξύ της χαμηλής διατροφικής κατάστασης χαλκού και της νόσου του Alzheimer, της ισχαιμικής καρδιακής νόσου (60), του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης (61). . Μέρος της λογικής για έναν τέτοιο ισχυρισμό σχετίζεται με τη δυσκολία κλινικής αξιολόγησης της κατάστασης χαλκού των ανθρώπων, επομένως μέτρια έως σοβαρή ανεπάρκεια χαλκού είναι απίθανο να ανιχνευθεί σε άτομα χωρίς αξιοσημείωτους παράγοντες κινδύνου (62). Η σταθερή δημιουργία δεσμών μεταξύ της χαμηλής κατάστασης χαλκού και του αυξημένου κινδύνου για αυτές, και πιθανώς άλλες, χρόνιες ασθένειες αναμένει περαιτέρω επιδημιολογικές και κλινικές δοκιμές. Επιπλέον, ένα νευρολογικό σύνδρομο που σχετίζεται με ανεπάρκεια χαλκού περιγράφηκε πρόσφατα σε ενήλικες (63). Τα συμπτώματα περιελάμβαναν απομυελίνωση του κεντρικού νευρικού συστήματος, πολυνευροπάθεια, μυελοπάθεια και φλεγμονή του οπτικού νεύρου. Η αιτιολογία είναι άγνωστη και οι παράγοντες κινδύνου δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Άτομα σε κίνδυνο ανεπάρκειας). Αναφορές περιπτώσεων υποδεικνύουν ότι η δυσαπορρόφηση του χαλκού αποτελεί τη βάση αυτής της διαταραχής, αλλά μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον κύριο εντερικό εξαγωγέα χαλκού,ATP7A, δεν ανιχνεύθηκαν σε προσβεβλημένους ασθενείς (βλ. Κληρονομική ανεπάρκεια χαλκού) (64). Το από του στόματος συμπλήρωμα χαλκού (2 mg/ημέρα) ομαλοποίησε τις συγκεντρώσεις χαλκού και CP στον ορό και σταθεροποίησε τα άτομα που προσβλήθηκαν από τη νόσο και βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής τους. Ωστόσο, η βέλτιστη διάρκεια και η δόση της χορήγησης χαλκού δεν έχουν αξιολογηθεί πειραματικά (63).

Κληρονομική ανεπάρκεια χαλκού

Ο χαλκός που μεταφέρει άλφα ATPase, ή ATP7A, είναι Cu διπλής λειτουργίας¹⁺-μεταφορά της ΑΤΡάσης που εκφράζεται στους περισσότερους κυτταρικούς τύπους, εκτός από τα ηπατοκύτταρα. Το ATP7A μεταφέρει χαλκό από το κυτταρόπλασμα στομεταφρ-Golgi (TGN), όπου τα χαλκοένζυμα συντίθενται εντός της εκκριτικής οδού και εξάγει χαλκό από τα κύτταρα. Μεταλλάξεις σεATP7A, που αποτελεί τη βάση της νόσου Menkes (MD), εμποδίζουν κρίσιμα την εξαγωγή χαλκού από τα εντεροκύτταρα και τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα (65). Η μειωμένη απορρόφηση του διατροφικού χαλκού οδηγεί σε συστηματική ανεπάρκεια χαλκού στη ΜΔ. Η μειωμένη έκφραση/δραστικότητα του χαλκοενζύμου προκαλείται από χαμηλό ενδοκυτταρικό χαλκό και ελαττωματική μεταφορά χαλκού στο TGN. Η συσσώρευση χαλκού στα μικροαγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μειώνει τη μεταφορά χαλκού στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε χαμηλό εγκεφαλικό χαλκό και μειωμένη δραστηριότητα χαλκοενζύμου στους νευρώνες. Άλλες μεταλλάξεις σεATP7Aέχουν συνδεθεί με μια λιγότερο σοβαρή νευρολογική διαταραχή ανεπάρκειας χαλκού που ονομάζεται σύνδρομο ινιακού κέρατος (OHS). Τα κλινικά χαρακτηριστικά της MD περιλαμβάνουν ανίατες κρίσεις, διαταραχές του συνδετικού ιστού, υποσκληρίδιο αιμορραγία και ανωμαλίες στα μαλλιά (τα λεγόμενα "kinky μαλλιά"). Οι ασθενείς με OHS παρουσιάζουν μυϊκή υποτονία και ανωμαλίες του συνδετικού ιστού, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού εξοστώσεων στα ινιακά οστά. Οι υποδόριες ενέσεις χαλκού-ιστιδίνης βελτιώνουν τις μεταβολικές λειτουργίες που σχετίζονται με τον χαλκό σε ασθενείς με MD και OHS. Ωστόσο, η είσοδος χαλκού στον εγκέφαλο παραμένει περιορισμένη (ανασκόπηση στο 66). Επιπλέον, προσεγγίσεις γονιδιακής θεραπείας έχουν πρόσφατα επικυρωθεί σε ένα προκλινικό μοντέλο ποντικού της MD, με μακροπρόθεσμους στόχους χρήσης τέτοιων θεραπειών σε ανθρώπους με τη νόσο (67, 68). Πρόσφατα, μια άλλη κληρονομική διαταραχή ανεπάρκειας χαλκού περιγράφηκε σε πανομοιότυπα δίδυμα αρσενικά βρέφη, τα οποία ήταν ομόζυγα για μια νέα παραλλαγή με λάθος νόημα στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον μεταφορέα χαλκού 1 (CTR1) (69). Αυτή η γενετική παρέκκλιση προκάλεσε ένα χαρακτηριστικό αυτοσωμικό υπολειπόμενο σύνδρομο βρεφικών κρίσεων και νευροεκφυλισμού, που συνάδει με τη βαθιά ανεπάρκεια χαλκού του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η παθολογία της νόσου πιθανότατα προκλήθηκε από ελαττωματική εντερική μεταφορά χαλκού που είχε ως αποτέλεσμα σοβαρή συστηματική ανεπάρκεια χαλκού. Αυτό το αποτέλεσμα υποστηρίζεται από πειραματικές εργαστηριακές μελέτες που έδειξαν ότι η ειδική για το έντερο αφαίρεση (διαγραφή) του CTR1 μείωσε σημαντικά την απορρόφηση του διατροφικού χαλκού σε ποντίκια (70).

Περίσσεια χαλκού

Κληρονομική υπερφόρτωση χαλκού

Οι ασθενείς με νόσο Wilson (WD) μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο για τοξίκωση από χαλκό ακόμη και σε προσλήψεις χαλκού στο φυσιολογικό εύρος. Το WD είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ελαττωματική κατανομή και αποθήκευση χαλκού (71). Η ασθένεια προκαλείται από μεταλλάξεις στοATP7Bγονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί μια χαλκο-μεταφέρουσα ΑΤΡάση που εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και τον εγκέφαλο. Το δυσλειτουργικό ATP7B διαταράσσει τη ροή του χαλκού σε αυτά τα όργανα. Μια πρόσφατη ανασκόπηση παρέχει μια ωραία περίληψη αυτής της καταστροφικής ανθρώπινης ασθένειας (72). Ο επιπολασμός WD είναι ~1:30,000 άτομα παγκοσμίως (73), αν και έχουν αναφερθεί πολύ υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού. Προτάθηκε ότι οι διαφορές στη διείσδυση των γενετικών παραλλαγών που προκαλούν ασθένειες εξηγούν την προφανή ασυμφωνία μεταξύ των επιδημιολογικών και γενετικών μελετών επικράτησης του WD (74).

Στο WD, ο οξειδοαναγωγικός χαλκός συσσωρεύεται στο ήπαρ, τον εγκέφαλο και τον κερατοειδή χιτώνα λόγω της μειωμένης έκκρισης χαλκού που προκαλείται από το ATP7B, η οποία αυξάνει το οξειδωτικό στρες που οδηγεί σε ενδεχόμενη βλάβη ιστών και οργάνων. Οι ασθενείς με WD χωρίς θεραπεία είναι πιθανό να αναπτύξουν ηπατική βλάβη, καρκίνο και τελικά ηπατική ανεπάρκεια και σοβαρή αιμολυτική κρίση. Η αυξημένη περιεκτικότητα σε χαλκό στον εγκέφαλο μπορεί να οδηγήσει σε νευρολογική βλάβη και η συσσώρευση χαλκού στο μάτι στους λεγόμενους δακτυλίους Kayser-Fleisher μπορεί να οδηγήσει σε μη φυσιολογικές κινήσεις των ματιών. Οι συγκεντρώσεις της σερουλοπλασμίνης στο αίμα είναι χαρακτηριστικά χαμηλές σε ασθενείς με WD, καθώς απαιτείται ηπατική ATP7B για τη βιοσύνθεσή της και οι απώλειες χαλκού στα ούρα μπορεί να αυξηθούν. Η έγκαιρη παρέμβαση μπορεί να αποτρέψει την ανάπτυξη μερικών από τα πιο σοβαρά παθοφυσιολογικά αποτελέσματα. Οι θεραπείες για το WD περιλαμβάνουν συμπλήρωμα ψευδαργύρου, το οποίο μειώνει την εντερική απορρόφηση χαλκού, και/ή θεραπεία χηλίωσης χαλκού με πενικιλλαμίνη ή τριεντίνη (75).

Άλλες γενετικές διαταραχές υπερφόρτωσης χαλκού

Πρόσθετες παθολογίες που σχετίζονται με τη φόρτωση χαλκού του ήπατος περιλαμβάνουν την ινδική παιδική κίρρωση (ICC) και την ιδιοπαθή τοξίκωση από χαλκό (ICT). Στο ICC, παρατηρείται αξιοσημείωτη ηπατική φόρτιση χαλκού και προοδευτική ηπατική ανεπάρκεια (76). Σε αντίθεση με τη νόσο Wilson όταν η σερουλοπλασμίνη είναι χαμηλή, στο ICC, η σερουλοπλασμίνη είναι φυσιολογική ή αυξημένη. Το ICC προκαλείται πιθανότατα από ακούσια υπερβολική κατάποση χαλκού, πιθανώς από τη χρήση δοχείων αποθήκευσης τροφίμων/ποτών με επένδυση χαλκού σε γενετικά ευαίσθητο άτομο. Φαίνεται πιθανό ότι το άγνωστο γενετικό ελάττωμα στο ICC σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα της απέκκρισης περίσσειας χαλκού στη χολή, αλλά αυτό δεν έχει οριστικά τεκμηριωθεί. Επίσης, περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με ICC έχουν -1-ανεπάρκεια αντιθρυψίνης, γεγονός που θέτει υπό αμφισβήτηση τον πρωταρχικό ρόλο του χαλκού στην έκβαση της νόσου (77). Οι ΤΠΕ είναι μια άλλη διαταραχή της ηπατικής υπερφόρτωσης χαλκού που ταλαιπωρεί κυρίως βρέφη και παιδιά. Οι ΤΠΕ εμφανίζουν αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα και μια μη αναγνωρισμένη γενετική εκτροπή οδηγεί σε ελαττωματικό μεταβολισμό του χαλκού που οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία στην περίσσεια χαλκού. Τα προσβεβλημένα άτομα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για ηπατική τοξίκωση που σχετίζεται με τον χαλκό λόγω της ακούσιας κατανάλωσης περίσσειας χαλκού. Ωστόσο, η πηγή επιπλέον χαλκού παραμένει άγνωστη σε πολλούς ασθενείς με ΤΠΕ, υποδηλώνοντας ίσως μια πιο περίπλοκη παθογένεια της νόσου (78).

Το Συνιστώμενο Διαιτητικό Επίδομα (RDA)

Μια ποικιλία βιοδεικτών χρησιμοποιήθηκε για τον καθορισμό του RDA για τον χαλκό, συμπεριλαμβανομένης της συγκέντρωσης χαλκού στο πλάσμα, της δραστηριότητας σερουλοπλασμίνης ορού, της δραστηριότητας της υπεροξειδίου δισμουτάσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια και της συγκέντρωσης χαλκού στα αιμοπετάλια (24). Ωστόσο, δεν είναι σίγουρο εάν πρόκειται για ακριβείς και ευαίσθητους βιοδείκτες της διατροφικής κατάστασης του χαλκού (40). Επίσης, οι εκτιμήσεις των συγκεντρώσεων χαλκού σε διάφορα τρόφιμα και πηγές νερού μπορεί να μην είναι ακριβείς και αξιόπιστες (40, 62). Το RDA για τον χαλκό αντικατοπτρίζει τα αποτελέσματα μελετών εξάντλησης-αναπλήρωσης και βασίζεται στην πρόληψη της ανεπάρκειας (Τραπέζι 1). Για βρέφη ηλικίας έως ενός έτους, καθιερώθηκε επαρκής πρόσληψη (AI) λόγω της έλλειψης πειραματικών στοιχείων για τον καθορισμό μιας απαίτησης.

Πρόληψη ασθενείας

Καρδιαγγειακή νόσο

Η σοβαρή ανεπάρκεια χαλκού οδηγεί σε μυοκαρδιοπάθεια σε ορισμένα ζωικά είδη (79). Ωστόσο, αυτή η παθολογία διαφέρει από την αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο που επικρατεί στους ανθρώπους (24). Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών που σχετίζονται με την καρδιαγγειακή νόσο (CVD) σε ανθρώπους είναι ασυνεπή, πιθανώς επειδή η κατάσταση του χαλκού των συμμετεχόντων είναι αβέβαιη δεδομένης της έλλειψης αξιόπιστων βιοδεικτών της διατροφικής κατάστασης του χαλκού. Ο ιονικός χαλκός είναι ένα προ-οξειδωτικό και μπορεί να οξειδώσει τη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL) στον δοκιμαστικό σωλήνα. Η CP μπορεί επίσης να διεγείρει την οξείδωση της LDL στο εργαστηριακό περιβάλλον (80). Ως εκ τούτου, ορισμένοι ερευνητές έχουν προτείνει ότι η περίσσεια χαλκού θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης αθηροσκλήρωσης προάγοντας την οξείδωση της LDLin vivo. Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστα πειραματικά στοιχεία που να υποστηρίζουν αυτή την πιθανότητα. Επιπλέον, η δισμουτάση του υπεροξειδίου και η σερουλοπλασμίνη έχουν γνωστές αντιοξειδωτικές ιδιότητες, με αποτέλεσμα ορισμένοι ειδικοί να προτείνουν ότι η ανεπάρκεια χαλκού, αντί της περίσσειας χαλκού, αυξάνει τον κίνδυνο για μυοκαρδιοπάθεια (81, 82). Τα αποτελέσματα μελετών παρατήρησης και παρέμβασης που συσχετίζουν τη διατροφική κατάσταση του χαλκού με τον σχετικό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο συνοψίζονται παρακάτω.

Μελέτες παρατήρησης

Μελέτες παρατήρησης έχουν συνδέσει τα αυξημένα επίπεδα χαλκού στον ορό με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου. Για παράδειγμα, μια προοπτική μελέτη κοόρτης εξέτασε τα επίπεδα χαλκού στον ορό σε περισσότερους από 4.500 άνδρες και γυναίκες ηλικίας 30 ετών και άνω στις Ηνωμένες Πολιτείες (83). Κατά τη διάρκεια των επόμενων 16 ετών, 151 συμμετέχοντες πέθαναν από στεφανιαία νόσο (CHD). Μετά την προσαρμογή για άλλους παράγοντες κινδύνου, όσοι είχαν επίπεδα χαλκού στον ορό στα δύο υψηλότερα τεταρτημόρια είχαν σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου από ΣΝ. Οι μελέτες περιπτώσεων ελέγχου που πραγματοποιήθηκαν στην Ευρώπη είχαν επίσης παρόμοια αποτελέσματα. Για παράδειγμα, μια μελέτη κοόρτης περίπτωσης 2.087 ενηλίκων στη Γερμανία ανέφερε συσχέτιση μεταξύ υψηλότερων συγκεντρώσεων χαλκού στον ορό και αυξημένου κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του εγκεφαλικού (84). Μια άλλη μελέτη σε 60 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ή ισχαιμική καρδιακή νόσο ανέφερε ότι ο χαλκός του ορού ήταν ένας προγνωστικός παράγοντας βραχυπρόθεσμων εκβάσεων (85). Ο υψηλότερος χαλκός ορού συνδέθηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης σε 1,866 μεσήλικες και ηλικιωμένους άνδρες στη Φινλανδία (86). Μια άλλη προοπτική μελέτη κοόρτης σε 4.035 μεσήλικες άνδρες στη Γαλλία ανέφερε ότι τα υψηλά επίπεδα χαλκού στον ορό σχετίζονταν σημαντικά με 50% αύξηση της θνησιμότητας από κάθε αιτία. Ωστόσο, ο χαλκός του ορού δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα σε αυτή τη μελέτη (87). Ο χαλκός του ορού ήταν επίσης αυξημένος σε ασθενείς με ρευματική καρδιοπάθεια (88). Εν ολίγοις, αυτές οι μελέτες μπορεί να υποδεικνύουν ότι η υψηλή περιεκτικότητα σε χαλκό στον ορό αντανακλά την αυξημένη περιεκτικότητα σε χαλκό στο σώμα, η οποία αυξάνει το οξειδωτικό στρες και επιταχύνει τη βλάβη των ιστών/οργάνων και την ανάπτυξη ασθενειών. Είναι σημαντικό, ωστόσο, ότι ο περισσότερος χαλκός στον ορό περιέχεται εντός της CP, έως και 90% ανάλογα με το είδος, με το υπόλοιπο, μικρότερο ποσοστό χαλκού ορού συνδεδεμένο με λευκωματίνη ή 2-μακροσφαιρίνη (89, 90). Η CP ορού είναι μια αντιδρώσα πρωτεΐνη οξείας φάσης, με επίπεδα να αυξάνονται έως και 50% ως αποτέλεσμα τραύματος ή μόλυνσης και κατά τη διάρκεια χρόνιων φλεγμονωδών καταστάσεων. Οι αλλαγές στην κυκλοφορούσα CP σχετίζονται με αναλογικές αλλαγές στα επίπεδα χαλκού στον ορό, ανεξάρτητα από την κατάσταση του χαλκού στο σώμα. Επομένως, ο αυξημένος χαλκός ορού σε ασθενείς με ΣΝ μπορεί απλώς να αντανακλά αυξημένη παραγωγή CP λόγω της φλεγμονής που χαρακτηρίζει την αθηροσκλήρωση. Συλλογικά, αυτές οι παρατηρήσεις εγείρουν ανησυχίες σχετικά με τη σύνδεση του αυξημένου χαλκού στον ορό με την αυξημένη περιεκτικότητα σε χαλκό στους ιστούς και την ανάπτυξη χρόνιων ασθενειών στον άνθρωπο (91).

Σε αντίθεση με τα ευρήματα παρατήρησης που συζητήθηκαν παραπάνω που συνδέουν τα υψηλά επίπεδα χαλκού στον ορό με την καρδιακή νόσο, δύο μελέτες αυτοψίας διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα χαλκού στον καρδιακό μυ ήταν στην πραγματικότητα χαμηλότερα σε ασθενείς που πέθαναν από ΣΝ σε σχέση με εκείνους που πέθαναν από άλλα αίτια (92). Επιπλέον, η περιεκτικότητα σε χαλκό των λευκών αιμοσφαιρίων έχει συσχετιστεί θετικά με τον βαθμό βατότητας των στεφανιαίων αρτηριών σε ασθενείς με ΣΝ (93, 94). Επιπλέον, οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΜΙ) είχαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις εξαρτώμενης από τον χαλκό, εξωκυτταρικής υπεροξειδικής δισμουτάσης από εκείνους χωρίς ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (95). Έτσι, λόγω της έλλειψης συγκεκριμένων, αξιόπιστων βιοδεικτών της διατροφικής κατάστασης του χαλκού, δεν είναι σαφές εάν ο χαλκός σχετίζεται με καρδιαγγειακά νοσήματα. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι ο αλλοιωμένος μεταβολισμός του χαλκού μπορεί να είναι σύμπτωμα μιας καρδιαγγειακής πάθησης, παρά ένας παράγοντας που επηρεάζει πρωτίστως την ανάπτυξή της.

Οι μελέτες που εξετάζουν τη διατροφική πρόσληψη χαλκού είναι σπάνιες. Σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης στην Ιαπωνία, η οποία περιελάμβανε 58.646 συμμετέχοντες που παρακολουθήθηκαν για διάμεσο διάστημα 19 ετών, η διατροφική πρόσληψη χαλκού - που μετρήθηκε με ένα ερωτηματολόγιο συχνότητας τροφής - δεν συσχετίστηκε με τη θνησιμότητα από ΣΝ (96). Ωστόσο, αυτή η μελέτη συσχέτισε τις υψηλότερες προσλήψεις χαλκού με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας από εγκεφαλικό επεισόδιο και άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις (96).

Συγκεκριμένα, προτάθηκε ότι οι αυξημένες συγκεντρώσεις χαλκού στο πλάσμα θα μπορούσαν να συνδεθούν με υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης στην κυκλοφορία σε άτομα με καρδιαγγειακή νόσο (97-99). Η αυξημένη ομοκυστεΐνη του αίματος μπορεί να επισπεύσει την ανάπτυξη βλαβών του αρτηριακού τοιχώματος και να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου (100). Ωστόσο, το θέμα είναι επί του παρόντος ανοιχτό προς συζήτηση (101). Σε ζωικά μοντέλα, οι αλληλεπιδράσεις χαλκού-ομοκυστεΐνης συνδέθηκαν με μειωμένη αγγειακή ενδοθηλιακή λειτουργία (102, 103). Ο περιορισμός του χαλκού σε πειραματόζωα μείωσε τα επίπεδα ομοκυστεΐνης και μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης αθηρογόνων αλλοιώσεων (104, 105), αλλά δεν είναι γνωστό εάν η ανισορροπία του χαλκού συμβάλλει σε μια πιθανή αθηρογονική επίδραση της ομοκυστεΐνης στον άνθρωπο (106).

Μελέτες παρέμβασης

Μικρές μελέτες σε ενήλικες που στερήθηκαν διαιτητικού χαλκού τεκμηρίωσαν ανεπιθύμητες αλλαγές στη χοληστερόλη του αίματος, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων συγκεντρώσεων ολικής και LDL χοληστερόλης και μειωμένων συγκεντρώσεων HDL χοληστερόλης (107), αλλά αυτά τα αποτελέσματα δεν επιβεβαιώθηκαν σε άλλες μελέτες (108). Για παράδειγμα, σε μια πρόσφατη μελέτη, η λήψη συμπληρωμάτων χαλκού 2 έως 3 mg/ημέρα για 4 έως 8 εβδομάδες δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα (81, 109, 110). Επιπλέον, 8 mg/ημέρα χαλκού για έξι μήνες δεν είχαν καμία επίδραση στα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα (111). Η ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων είναι, ωστόσο, προκλητική, δεδομένου ότι η κατάσταση του χαλκού των συμμετεχόντων προφανώς δεν ήταν καλά καθορισμένη. Πρόσθετες έρευνες απέτυχαν να συνδέσουν την αυξημένη πρόσληψη χαλκού με το αυξημένο οξειδωτικό στρες. Σε μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή, η λήψη συμπληρωμάτων χαλκού 3 ή 6 mg/ημέρα για έξι εβδομάδες δεν οδήγησε σε αυξημένη ευαισθησία της LDL στην οξείδωση από χαλκό (112). Επιπλέον, η συμπλήρωση με 3 ή 6 mg χαλκού/ημέρα δεν αύξησε την οξειδωτική βλάβη στα ερυθρά αιμοσφαίρια (113). Συλλογικά, αυτές οι μελέτες έδειξαν ότι οι προσλήψεις χαλκού πολλές φορές πάνω από το RDA δεν αυξάνουν το οξειδωτικό στρες, τουλάχιστον όπως μετράται από αυτές τις αναλύσεις σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Περίληψη: Χαλκός και καρδιαγγειακές παθήσεις

Αν και ο ελεύθερος χαλκός και η CP μπορούν να προάγουν την οξείδωση της LDL στο εργαστήριο, υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία ότι η υψηλή περιεκτικότητα σε χαλκό στη διατροφή αυξάνει το οξειδωτικό στρες στο ανθρώπινο σώμα. Τα αυξημένα επίπεδα χαλκού στον ορό έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, όπως περιγράφεται παραπάνω, αλλά η σημασία αυτών των ευρημάτων είναι ασαφής λόγω της πολύπλοκης συσχέτισης μεταξύ χαλκού ορού, CP και φλεγμονωδών μεσολαβητών. Η αποσαφήνιση των σχέσεων της πρόσληψης χαλκού, της διατροφικής κατάστασης του χαλκού, των επιπέδων CP και του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου απαιτεί περαιτέρω έρευνα.

Λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος

Ο χαλκός είναι γνωστό ότι παίζει αρκετούς σημαντικούς ρόλους στην ανάπτυξη και διατήρηση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας (ανασκόπηση στο 114). Η ουδετεροπενία είναι ένα κλινικό σημάδι ανεπάρκειας χαλκού στους ανθρώπους. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ανεπαρκούς χαλκού στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος εμφανίζονται πιο έντονες στα βρέφη. Για παράδειγμα, τα βρέφη με νόσο Menkes, μια γενετική διαταραχή ανεπάρκειας χαλκού, υποφέρουν από συχνές και σοβαρές λοιμώξεις (115, 116). Επιπλέον, σε μια μελέτη 11 υποσιτισμένων βρεφών με ενδείξεις ανεπάρκειας χαλκού, η ικανότητα των λευκών αιμοσφαιρίων να καταβροχθίζουν παθογόνα αυξήθηκε σημαντικά μετά από ένα μήνα λήψης συμπληρωμάτων χαλκού (117). Επιπλέον, 11 άνδρες σε δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε χαλκό (0.66 mg/ημέρα χαλκού για 24 ημέρες και 0}.38 mg/ημέρα για άλλες 40 ημέρες) εμφάνισαν μειωμένη πολλαπλασιαστική απόκριση μονοκυττάρων σεex vivoδοκιμασία ανοσολογικής πρόκλησης (118). Οι μηχανιστικές μελέτες υποστηρίζουν επίσης το ρόλο του χαλκού στην έμφυτη ανοσοαπόκριση σε βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις (ανασκόπηση στα 119, 120). Η σοβαρή ανεπάρκεια χαλκού έχει επομένως δυσμενείς επιπτώσεις στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, δεν έχει τεκμηριωθεί εάν η οριακή ανεπάρκεια χαλκού βλάπτει την ανοσία στον άνθρωπο.

Οστεοπόρωση

Η προοδευτική μείωση της οστικής πυκνότητας (BMD) παρατηρείται συχνά στους ηλικιωμένους, που συχνά οδηγεί σε ανάπτυξη οστεοπενίας (προ-οστεοπόρωσης) και οστεοπόρωσης. Οι γυναίκες επηρεάζονται συχνότερα από την οστεοπόρωση από τους άνδρες, (π.χ., η αναλογία επιπολασμού είναι 5:1 στους μη Ισπανόφωνους λευκούς) (121), κυρίως λόγω της μετεμμηνοπαυσιακής μείωσης της παραγωγής οιστρογόνων, το οποίο είναι απαραίτητο για τη διατήρηση της μυϊκής δύναμης, οστό και συνδετικός ιστός (122). Η οστεοπόρωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο πτώσεων, κατάγματος οστών και θνησιμότητας σε άτομα άνω των 65 ετών (123).

Οστεοπόρωση έχει αναφερθεί σε βρέφη με σοβαρή ανεπάρκεια χαλκού (124, 125), αλλά το πώς η μείωση του χαλκού επηρεάζει την υγεία των οστών και του συνδετικού ιστού στους ενήλικες είναι λιγότερο σίγουρο. Μια πρόσφατη έρευνα τεκμηρίωσε την οστική απορρόφηση (διάσπαση) σε 11 υγιείς ενήλικες άνδρες που κατανάλωναν οριακό χαλκό για έξι εβδομάδες (0,7 mg/ημέρα) (126). Επίσης, η συμπλήρωση 3 έως 6 mg/ημέρα χαλκού για έξι εβδομάδες δεν είχε καμία επίδραση στους βιοχημικούς δείκτες της οστικής απορρόφησης ή του σχηματισμού οστού σε δύο μελέτες με υγιείς ενήλικες άνδρες και γυναίκες (127, 128). Η επίδραση της ανεπάρκειας χαλκού στην ακεραιότητα των οστών φαίνεται πιθανή, καθώς απαιτείται ένα εξαρτώμενο από χαλκό ένζυμο, η λυσυλοξειδάση (LOX), για την ωρίμανση (διασταυρούμενη σύνδεση) του κολλαγόνου, ένα βασικό στοιχείο στην οργανική μήτρα των οστών. Σε άτομα με οριακή πρόσληψη χαλκού και λιγότερο αποτελεσματική απορρόφηση χαλκού, όπως οι ηλικιωμένοι, φαίνεται εύλογο ότι η δραστηριότητα του LOX μειώνεται, αυξάνοντας πιθανώς τον κίνδυνο για επιδράσεις στα οστά και στον συνδετικό ιστό.